UKE 1 CELLENS AVGRENSING OG OPPTAK AV STOFFER
Lipider
Lipider utgj?r en heterogen gruppe organiske molekyler som har til felles at de er lite l?selige i vann. En undergruppe er de amfipatiske lipidene, som er lange molekyler med en polar, vannl?selig ende og en lengre, apolar, vannul?selig hale. Amfipatiske lipider brukes som s?per og detergenter og utgj?r lipidlaget i biologiske membraner.
Biologiske membraner
Cellen er avgrenset mot omgivelsene av en membran, celle- eller yttermembranen. Cellens indre er videre delt opp i mindre kamre, avgrenset av tilsvarende membraner. Membranene best?r av et dobbelt lag amfipatiske lipider, f?rst og fremst fosfolipider, med polare hoder vendt mot vandig milj? p? ut- og innside og med apolare haler inn mot midten av membranen. Innleiret i denne lipidfilmen sitter proteiner, som utf?rer en lang rekke ulike funksjoner. Lipidene og de fleste proteinene flyter sidelengs, der lengden og grad av umettethet av fosfolipidenes fettsyrer er avgj?rende for membranenes flytenhet.
Membrantransport
Lipidmembranen danner barriere for diffusjon av vannl?selige, men ikke av fettl?selige stoffer. Graden av fettl?selighet spiller derfor en stor rolle for i hvilken grad stoffer som hormoner eller legemidler kommer inn i cellen. Vannl?selige stoffer bringes inn ved hjelp av transportproteiner som sitter innleiret i membranen og danner kanaler eller b?rere som oftest er spesifikke for enkelte molekyler. ?pningen av kanalene og aktiviteten til b?rerne kan oftest reguleres, og gir dermed cellen mulighet til kontroll over hva som slipper inn. Transporten av stoffer gjennom membranen skyldes vanligvis en konsentrasjonsforskjell, men membranen har ogs? transportproteiner ("pumper") som bruker metabolsk energi for ? transportere stoffer motsatt vei. De bygger alts? opp en konsentrasjonsforskjell. Den vanligste og viktigste pumpen transporterer kaliumioner inn i cellen og natriumioner ut og s?rger for at konsentrasjonen av kalium i cytosol er h?y og natrium lav; mens det er motsatt p? utsiden. Kroppen bruker en stor del av sin energi i hvile (basalstoffskiftet) til ? holde nettopp denne pumpen g?ende. Ved ? spille p? aktiviteten til ulike transportproteiner kan cellen regulere sitt volum og holde pH i cytosol tiln?rmet konstant.
UKE 2 PROTEINER, ENZYMER OG ENZYMKINETIKK
Svake kjemiske bindinger
De fleste fenomener i cellen kan tilbakef?res til selektiv binding til eller mellom makromolekyler. Selektiviteten skyldes at deler av overflaten til molekylene er gjensidig komplement?re mht form og elektrisk ladning. Vi f?r dermed en summasjon av mange svake kjemiske bindinger som samlet gir stor bindingskraft (h?y affinitet).
Proteiner
S? godt som alle reaksjoner i cellens stoffskifte er katalysert av enzymer. Enzymer er proteiner. De virker som katalysatorer ved ? binde "substratet", dvs molekylene som underg?r de kjemiske reaksjonene. Bindingen mellom enzym og substrat er eksempel p? selektiv binding mellom proteiner og stoffer som bindes til dem (= ligander). Andre eksempler er binding av hormoner til hormonreseptorer, antigener til antistoffer og ligander til membrantransport?rer. De f?rste katalysatorer var antagelig nukleinsyrer (ribozymer). Proteiner er imidlertid langt mer allsidige enn nukleinsyrer mht de former de kan innta og overflater de kan skape for ? danne bindingssteder til ligander, derfor utvikling av proteiner som katalysatorer. For ? forst? bindingen av ligander, m? vi studere proteiners struktur, hvordan de folder seg og skaper overflater egnet til ? binde andre molekyler.
Enzymkinetikk
(= l?ren om kjemiske reaksjoners hastigheter og hvordan enzymer p?virker dem) er grunnlag for ? forst? regulering av metabolismen. Prinsippene vi m?ter her gjelder ogs? en rekke andre sentrale biologiske fenomener der proteiners binding av ligander er involvert. Mange enzymers aktivitet er gjenstand for regulering gjennom fosforylering (kovalent binding av fosfatgrupper til enzymet) eller ved binding av metabolitter gjennom allosterisk konformasjonsendring av enzymet. Det er spesielt n?kkelezymer i de s?kalte forpliktende steg tidlig i eller p? forgreningspunkter i reaksjonsveiene som er gjenstand for regulering.
UKE 3 TERMODYNAMIKK OG CELLUL?R ENERGI
Termodynamikk
Foruten ? s?rge for byggestener til produksjon av cellens ulike bestanddeler, skaffer stoffskiftet tilveie den forn?dne energi for ? drive reaksjonene. Men hva er egentlig energi? Vi minner om at energi er et bokholderbegrep oppfunnet av fysikere og kjemikere for ? beregne eller forutsi fysiske og kjemiske reaksjoner, og at energi er definert slik at produksjon og forbruk, dvs samlet energimengde (i et lukket system) er konstant (som i alle skikkelige bokholdersystemer, men her opph?yd til en "naturlov", 1. termodynamiske lov). Hvordan kan vi da si at energi driver reaksjoner? I den 2. termodynamiske lov innf?res to nye begreper, entropi og fri energi, som forklaring p? drivkraft bak kjemiske reaksjoner. Vi repeterer ogs? kort begrepet entalpi, massevirkningsloven og hvordan vi kan regne p? energiomsetning ved kjemiske reaksjoner.
Energistoffskiftet
Sentralt i cellens energiomsetning st?r to reaksjonsveier kalt henholdsvis sitronsyresyklys og elektrontransportkjeden. Gjennom reaksjonene i sitronsyresyklus omdannes organiske molekyler til CO2, H+-ioner og elektroner. Elektronene bindes til ”elektronfraktere” - de reduserte koenzymene NADH og FADH2. Den sentrale rollen til sitronsyresyklus illustreres ved at her m?tes karbohydrat-, aminosyre-, nukleotid- og lipidstoffskiftet. Det kommer lite nyttig kjemisk energi i form av ATP direkte ut av sitronsyresyklus. Mesteparten av energien er oppmagasinert i de reduserte koenzymene NADH og FADH2. Disse gir fra seg elektronene til elektrontransportkjeden, der elektronene vandrer gjennom store multiproteinkomplekser i en kjede av reduksjons-oksidasjonsreaksjoner. Siden fritt oksygen er siste mottager av elektronene, kalles kjeden ogs? respirasjonskjeden. Som vi skal se, er kjeden hovedkilden til det meste av cellens utnyttbare energi, i form av ATP. Sitronsyresyklys og respirasjonskjeden finner sted inne i en organelle som kalles mitokondrier. Det er sammenheng mellom antall mitokondrier i en celle og cellens energibehov; f eks er mitokondrieinneholdet stort i cellene i brunt fettvev, hvis hovedfunksjon er ? generere varme.
UKE 4 KARBOHYDRAT- OG LIPIDMETABOLISME
Sakkarider
er viktige som energikilde, energidepot (glykogen) og strukturelementer i celler og vev (glykolipider, glykoproteiner og glykosaminoglykaner). De danner polymerer, men i motsetning til nukleinsyrer og proteiner har de mange ulike m?ter ? binde monomerene sammen p?, slik at vi ved ? hekte sammen bare noen f? monosakkarider kan f? et enormt antall ulike polysakkarider (glykaner).
Glykolyse
Sitronsyresyklus, som vi studerte i forrige uke, starter med et av de mest sentrale molekylene i stoffskiftet, acetyl-CoA. Men hva er kilden til dette molekylet? I denne uken skal vi studere ulike reaksjonsveier som f?rer til produksjon av acetyl-CoA. Vi starter med en av hovedkildene, glykolysen, som er selve prototypen p? en metabolsk reaksjonsvei. Vi skal studere trinn og regulering i denne reaksjonsveien grundig, b?de som eksempel p? en reaksjonsvei og fordi den har viktige fysiologiske og kliniske sider. I visse celler eller ved oksygenmangel gir glykolysen melkesyre i stedet for pyrodruesyre/ acetyl-CoA som sluttprodukt. Vi kaller dette anaerob nedbrytning, i motsetning til aerob, der det er tilstrekkelig oksygen til at respirasjonskjeden kan forl?pe. I motsetning til pyrodruesyre, kan laktat ikke omdannes til acetyl-CoA og g? inn i sitronsyresyklus. Vi f?r dermed opphopning av melkesyre og surgj?ring av cellene, med redusert funksjonstilstand og mulighet for skader. Innsikt i disse mekanismene er grunnlag for ? forst? hva som skjer under hardt muskelarbeid og n?r vev pga skade eller sykdom f?r redusert oksygentilf?rsel.
Nedbrytning av fettsyrer
En annen hovedkilde til acetyl-CoA er nedbrytning av lange fettsyrer, gjennom en prosess som kalles beta-oksidasjon. Fettsyrefragmentene (acetyl-CoA) g?r imidlertid bare inn i sitronsyresyklus dersom det skjer en balansert nedbrytning av glukose og fett. Dersom fettnedbrytning dominerer, som ved langvarig faste eller sukkersyke, dannes istedet ketonlegemer, deriblant aceton. Fettsyrenedbrytning og fragmentenes videre skjebne er dermed sentralt for ? forst? patogenetiske mekanismer ved sukkersyke. Nedbrytning av fettsyrer foreg?r i to organeller, mitokondriene, som vi allerede har m?tt, og en organelle som kalles peroksisomer. I peroksisomene nedbrytes spesielle fettsyrer, som ekstra lange eller forgrenede fettsyrer.
Biosyntese av glukose og fettsyrer
Glukose syntetiseres gjennom en reaksjonsvei som kalles glukoneogenesen. Selvom den har mange trinn felles med glykolysen, er den ikke en reversering av denne, ettersom tre av trinnene i glykolysen i praksis er irreversible. Vi skal se p? disse trinnene og p? hvordan cellen kan regulere glukoneogenese versus glykolyse etter behov. Vi skal ogs? studere fettsyresyntese, som i motsetning til fettsyrenedbrytning foreg?r utenfor mitokondriene, i cytosol. Ettersom v?re celler mangler n?dvendige enzymer, er det visse grupper av umettede fettsyrer vi ikke kan syntetisere.
Energidepotene - glykogen og depotfett
Cellene lagrer energi b?de i form av glykogen og depotfett (triacylglyserol eller triglyserider). Som vi skal se er fett den klart mest effektive m?ten ? lagre energi p?, foruten at fett lagret i underhuden har varmeisolerende effekt. Det er imidlertid n?dvendig med lagre av glykogen, spesielt i muskel- og leverceller, og at glykogennedbrytningen skjer noe forskjellig i de to celletypene. Disse temaene er vesentlige som grunnlag for ? forst? fedme og patogenesen bak ulike hormonforstyrrelser, som bl a sukkersyke.
Pentosefosfatreaksjonsveien
Mens elektroner generert i glykolysen og sitronsyresyklus g?r inn i elektrontransportkjeden, har en annen reaksjonsvei som hovedoppgave ? generere elektroner til bruk ved reduksjonreaksjoner i forbindelse med biosyntese og avgifting av fremmedstoffer. Pentosefosfatveien er i tillegg leverand?r av ribose-5-fosfat, som er en viktig byggesten i nukleinsyrene.